Pendant la pandémie de COVID-19 et la mise au point subséquente d’un vaccin à ARNm, nous avons pu constater directement le potentiel remarquable de l’ARN messager (ARNm) en tant que plateforme thérapeutique. Ce qui semblait être une simple piqûre dans le bras était en fait un ensemble sophistiqué d’instructions données aux cellules – leur enseigner à reconnaître le virus, à y réagir et à le combattre.
Et bien que la puissance de l’ARNm ait fourni une solution à la pandémie mondiale, il n’est pas sans limites. Sa dégradation rapide dans le corps, la courte durée de production de protéines et le potentiel de déclenchement de réponses du système immunitaire sont quelques-uns des défis des produits thérapeutiques à ARNm. Le professeur Masad Damha et son co-chercheur, le professeur Sidong Huang, cherchent à libérer le plein potentiel de l’ARNm dans le cadre de leur recherche financée par l’initiative D2R, intitulée « Engineering a Circular RNA platform for Cap-dependent Translation ». Leur recherche vise à lever les limites des ARNm traditionnels en étudiant une solution de rechange plus stable – l’ARNm circulaire (ARNcirc) – et en libérant le potentiel de créer des traitements plus durables, ciblés et polyvalents au-delà de la technologie vaccinale.
La prochaine étape pour l’ARNm
Les molécules d’ARNm traditionnelles sont des brins linéaires qui sont rapidement décomposés dans le corps par des enzymes appelées nucléases. « Cette dégradation rapide limite la durée de leur effet et l’adaptabilité pour la médecine génétique », explique le professeur Damha. Pour relever ce défi, le travail du professeur Damha est axé sur un examen plus poussé de l’ARNcirc, lequel est résistant aux nucléases, et donc beaucoup plus stable. Contrairement à l’ARNm linéaire, l’ARNcirc forme une boucle qui l’empêche de se dégrader rapidement. Cette force et cette durabilité accrues pourraient rendre les thérapies à ARN plus efficaces sur des périodes prolongées, ce qui réduirait la fréquence des doses et améliorerait la cohérence.
« ł˘â€™o˛úÂá±đł¦łŮľ±´Ú est de synthĂ©tiser l’ARN messager par voie chimique plutĂ´t qu’enzymatique, car cela offre plus de souplesse pour introduire des modifications dans le brin d’ARNm », ajoute le professeur Damha.
Cette synthèse chimique de l’ARNm présente le potentiel de prolonger la durée de vie de l’ARNm et de réduire les réponses immunitaires indésirables dans le corps humain. La clé pour transformer l’avenir des thérapies à base d’ARNm réside dans sa souplesse. Les chercheurs s’appuient sur l’adaptabilité pour régler avec précision la quantité de protéines fabriquées, la durée et l’endroit où elles sont produites dans l’organisme, ce qui ajoute une couche de précision au traitement.
En outre, les méthodes actuelles d’exploration des ARNcirc pour la production de protéines reposent sur la présence d’une séquence d’ARN interne appelée « site d’entrée interne du ribosome (IRES) », une découverte faite par les professeurs Nahum Sonenberg et Jerry Pelletier de l’Université McGill. Toutefois, les séquences IRES peuvent déclencher des réponses immunitaires et ralentir la production de protéines. En tenant compte de ce facteur, la recherche du professeur Damha propose la mise au point de lariats d’ARN – des ARN circulaires avec une queue. Cette queue permet l’ajout d’une coiffe, ce qui stabilise davantage la structure de l’ARN. La structure de la coiffe est une caractéristique essentielle des ARNm cellulaires linéaires, car elle permet une traduction efficace des protéines sans déclencher une réponse immunitaire. Les équipes de recherche des professeurs Damha et Huang mettent également au point des méthodes chimiques pour préparer de « mini ARNm » linéaires. Lorsqu’ils sont traduits, ils produisent des peptides (« néoantigènes ») qui entraînent le système immunitaire à reconnaître et à attaquer les cellules cancéreuses. Leurs méthodes chimiques ont jusqu’à présent produit des ARNm d’une longueur de plus de 200 nucléotides, un exploit difficile à réaliser avec les méthodes actuelles. Le groupe apporte également des modifications propres au site pour améliorer la stabilité et la traduction de ces ARNm.
L’ARN messager (ARNm) plus stable, plus durable et adaptable est très prometteur pour la mise au point de traitements plus puissants, plus efficaces et plus ciblés pour les troubles génétiques et les cancers. Il s’agit d’une étape cruciale pour faire progresser la médecine génétique et la spécialiser.
Science fondamentale, influence durable
Comme plusieurs membres de la communautĂ© de l’UniversitĂ© 51łÔąĎÍřle savent, les contributions du regrettĂ© professeur Jerry Pelletier ont Ă©tĂ© importantes pour le milieu de la recherche et ses travaux continuent d’exercer une influence sur les travaux menĂ©s par ceux qui ont travaillĂ© avec lui, comme le professeur Damha. « Le gĂ©nie derrière ce projet est notre regrettĂ© collègue Jerry Pelletier, qui nous a quittĂ©s beaucoup trop tĂ´t. » Le professeur Damha ajoute : « Il a Ă©tĂ© et continue d’être l’inspiration de beaucoup de mes collègues ici. »
En tant que l’un des biologistes d’ARN les plus distingués au Canada, le professeur Pelletier a joué un rôle clé dans l’élaboration de la vision de l’initiative D2R et de la façon dont elle regroupe divers domaines de recherche et d’expertise à l’échelle de l’Université McGill. L’initiative D2R et son impact croissant font partie de son héritage, défini non seulement par l’excellence scientifique, mais aussi par la collaboration et le mentorat.
Pour le professeur Damha, cet hĂ©ritage va au-delĂ des rĂ©sultats scientifiques, car il comprend Ă©galement des possibilitĂ©s de formation pour les Ă©tudiants travaillant aux cĂ´tĂ©s de chercheurs sur des projets financĂ©s par l’initiative D2R. « L’initiative D2R est la meilleure chose qui soit arrivĂ©e Ă 51łÔąĎÍřdepuis de nombreuses annĂ©es. »
Les professeurs Damha et Huang ont tous deux comme priorité d’offrir aux stagiaires une approche de mentorat personnalisée. Depuis la base de leurs acquis jusqu’à leurs aspirations professionnelles, ils n’hésitent pas à les mettre au service de leurs étudiants afin de leur offrir le meilleur soutien qui soit. L’investissement dans les étudiants est un investissement dans l’avenir. « Je suis privilégié d’avoir l’occasion de travailler avec eux », renchérit le professeur Damha. « Ils sont notre prochaine génération de chefs de file scientifiques ».
Les fondations pour l’avenir
Au-delà des défis et de la curiosité scientifique se trouve une motivation plus profonde : La passion du professeur Damha d’avoir un impact significatif sur la santé humaine.
Pour reprendre ses mots, « tout cela revient à faire le bien pour l’humanité ». La recherche fondamentale, comme le projet du professeur Damha, jette les bases d’une innovation plus poussée. L’un de ses objectifs est de perfectionner des outils qui ouvrent de nouvelles avenues pour améliorer la santé et sauver des vies. Ainsi, bien que ce projet ne soit pas directement axé sur la découverte de la « solution magique » pour guérir le cancer, il espère que ce travail contribuera à faire progresser la recherche sur l’ARN afin qu’un jour, son travail puisse fournir la pièce manquante à un futur chercheur qui reprend le flambeau pour atteindre cet objectif.
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Dans la photo, de gauche à droite : Dr Francis Robert (chercheur associé principal), Prof. Sidong Huang (professeur agrégé), Prof. Masad Damha, Zhengrui (candidat à la maîtrise), Zidi Lyu (candidat au doctorat) et Nicola Beauparlant (candidate au baccalauréat).
